Transfuzijske reakcije

Etiologija: Prema etiopatogenetskom mehanizmu AHTR spada u imunološki posredovane transfuzijske reakcije. Uzrok AHTR su inkompatibilne transfuzije eritrocita ili u ABO sistemu krvnih grupa ili u ostalim krvnogrupnim sistemima. Kako, međutim, najčešće „prirodna“ ABO antitela (IgM klase) uzrokuju intravaskularnu hemolizu eritrocita, ishod ABO inkompatibilne transfuzije je uvek teži u poređenju sa ishodom inkompatibilne transfuzije u drugim krvnogrupnim sistemima. Tako se procenjuje da su više od 50% svih transfuzijskih reakcija koje se završavaju letalno, uzrokovane ABO inkompatibilnim transfuzijama eritrocita.

Pored navedenog postoje i neimunološki razlozi nastanka hemolize eritrocita, kao u slučaju neadekvatnog čuvanja krvi/eritrocita (pregrejavanje ili zamrzavanje), prestarevanja krvi/eritrocita ili usled mehaničkog oštećenja eritrocita u mašini za ekstrakorporalni krvotok.

Incidenca: Na osnovu prikupljenih podataka, u okviru sistema regularnog praćenja transfuzijskih reakcija u razvijenim zemljama, procenjena učestalost AHTR je prema različitim podacima oko 1:25.000, ili 1:35-75.000 primenjenih jedinica krvi/eritrocita.

Etiologija: Alergijske transfuzijske reakcije spadaju u tipične imune reakcije i mogu nastati usled kontakta bolesnikovih antitela sa eventualno prisutnim alergenima u plazmi davaoca (npr. lekovi, polen), ili kontakta davaočevih antitela pasivno unetih, sa alergenima u cirkulaciji bolesnika. Ove reakcije najčešće prate primenu krvnih komponenti koje sadrže plazmu (ZSP, koncentrati trombocita, cela krv).

Klinička slika: Simptomi ove transfuzijske reakcije mogu biti raznovrsni i to od lokalnih (npr. urtikarijalna ospa, svrab, lokalni eritem) do generalizovanih (kardiovaskularni kolaps, respiratorni distres sindrom bez groznice i anafilaktički šok). U najtežem, anafilaktičnom obliku alergijskih transfuzijskih reakcija respiratorni poremećaj je najčešće udružen sa bronhospazmom koji se manifestuje tahipneom, gušenjem, cijanozom i teškom hipotenzijom. Navedeni simptomi nastaju brzo, tokom transfuzije bilo koje komponente koja u sebi sadrži plazmatske proteine i to posle primene vrlo male zapremine krvne komponente. Najtežu kliničku sliku, sa često fatalnim ishodom, daje reakcija bolesnikovih antitela, anti-IgA, sa imunoglobulinima A (IgA) prisutnim u plazmi primenjene komponente. Anti-IgA se najčešće nalaze kod osoba koje imaju urođeni deficit, ili potpuni nedostatak IgA.

Incidenca: Prema registrovanim slučajevima, blage alergijske reakcije sa urtikarijom se javljaju u 1-3 slučaja na 100 transfuzija krvnih komponenti. Incidenca teških anafilaktičkih oblika se procenjuje na 1:20.000-50.000 primenjenih krvnih komponenti.

Mere prevencije:

Etiologija: TRALI (Transfusion Related Acute Lung Injury), potencijalno letalna transfuzijska reakcija, prepoznata je kao neželjena transfuzijska reakcija prvi put tek 1980. godine i to pošto je uočena u seriji od 36 bolesnika. Poslednjih godina ova reakcija se sve češće prepoznaje, te je i broj registrovanih slučajeva značajno porastao. Tako npr. u Sjedinjenim Američkim Državama TRALI se nalazi na prvom mestu uzroka smrti usled transfuzije. U do sada objavljenim studijama najveći broj TRALI je nastao usled upotrebe komponenti krvi koje sadrže značajnu količinu plazme (najmanje 40-60 mL), kao što su cela krv, koncentrati trombocita, ZSP, krioprecipitat, intravenski imunoglobulini (IV IG), ali bilo je slučajeva TRALI posle primene resuspendovanih eritrocita koji sadrže veoma malu količinu plazme.

Patofiziološki mehanizam: Nastanak TRALI najbolje objašnjava hipoteza koja, kao uzrok, sugeriše istovremeno prisustvo dva nezavisna uzročna faktora. Jedan je specifično kliničko stanje bolesnika, a drugi je unošenje specifičnih antitela prisutnih u krvnoj komponenti koja reaguju sa polimorfonuklearnim leukocitima bolesnika. Patološki poremećaj protiče u dve faze. U prvoj fazi nastaje nagomilavanje (adheriranje) neutrofila po endotelu plućnih kapilara. Ova faza je pod uticajem citokina koji se luče u izvesnim kliničkim stanjima, kao što su hirurške operacije ili manifestne infekcije. U drugoj fazi anti-leukocitna HLA antitela davaoca iz primenjene plazme, zajedno sa bioaktivnim lipidima i citokinima (prisutnim u dugo čuvanoj krvnoj komponenti) aktiviraju prethodno nagomilane neutrofile. Aktivacija leukocita i pražnjenje baktericidnog sadržaja iz njih dovodi do oštećenja endotela, povećane propustljivosti kapilara i akutnog oštećenja pluća.

Incidenca: Procenjena incidenca u različitim studijama značajno varira i kreće se od 1:250.000 do 1:500. U Severnoj Americi je npr. registrovana incidenca 1/5000–1/1323 transfuzija.

Klinička slika: TRALI u potpunosti odgovara kliničkoj slici akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) sa podmuklim početkom akutnog plućnog poremećaja, koji se pojavljuje u toku prvih 1-6 h od početka primene krvne komponente. Kompletna simptomatologija se obično razvija drugog do četvrtog dana po transfuziji. U najčešće simptome spadaju: tahipnea, cijanoza, dispnea i povišena temperatura. Auskultatorno se čuju difuzni krkori i oslabljeno disanje nad zahvaćenim područjima. U nalazima dominira akutna hipoksemija i smanjena komplijansa pluća uprkos normalnoj srčanoj funkciji. Na radiografiji se vide difuzni, paperjasti infiltrati uz edem pluća. Mortalitet u TRALI se kreće od 5-30%, sa većim brojem studija koje ukazuju na niži mortalitet. Registrovani slučajevi ukazuju na predominaciju lakših oblika bolesti, jer se većina bolesnika oporavi za 72 sata. Ipak, opšta procena morbiditeta i mortaliteta je verovatno potcenjena, s obzirom na ograničeni broj podataka o ovoj transfuzijskoj reakciji, delimično zbog neprepoznavanja, a delimično i zbog nepotpunog prijavljivanja. TRALI je akutno oštećenje pluća na koje treba sumnjati u svim slučajevima sa dole navedenim nalazima:

Uzrok, klinička slika i prevencija ove transfuzijske reakcije data je u tabeli br. 4.

Etiologija: Već više od 50 godina se zna da je FNHTR, uz alergijsku, najučestalija neželjena reakcija transfuzije krvnih komponenti, pogotovo eritrocita i koncentrata trombocita. U pogledu etiopatogeneze razlikuju se dve vrste FNHTR. Jedne su imune (uzrokovane imunim, anti-HLA antitelima), a druge su biološke (uzrokovane inflamacijskim citokinima prisutnim u krvnoj komponenti). Ove reakcije retko ugrožavaju život bolesnika, ali mogu biti neprijatne, pa i dramatične.

Klinička slika: Najčešći simptom je povišena temperatura, obično udružena sa simptomatologijom akutnog zapaljenja (glavobolja, muka i povraćanje, jeza, drhtavica, osećaj nelagodnosti). Ponekad postoje samo znaci akutnog zapaljenja, bez povišene temperature, a ponekad su navedenim simptomima pridruženi urtikarija i, retko, hipotenzija.

Incidenca: Registrovana incidenca nastanka ove reakcije se kreće od 0,5-6% svih primenjenih transfuzija eritrocita, odnosno 1-38% primenjenih koncentrata trombocita.

Terapija: FNHTR se leče simptomatski primenom antipiretika, antihistaminika, kortikosteroida i narkoanalgetika.

Etiologija: Prema do sada registrovanim slučajevima, najveći broj reakcija ovog tipa se dogodio pri primeni koncentrata trombocita i/ili pri primeni različitih deleukocitovanih krvnih komponenti. Ovo se posebno odnosi na produkte podvrgnute procesu „post storage“ deleukocitovanja uz pomoć specijalnih filtera sa negativnim električnim nabojem (tzv. bed side filteri) i/ili na bolesnike koji su primali ACE (angiotenzin-konvertujući enzim) inhibitore. Slične reakcije su otkrivene i kod bolesnika na terapiji ACE inhibitorima koji se podvrgavaju terapijskoj izmeni plazme. Kako ACE inhibišu katabolizam bradikinina u biološki inaktivne produkte, pretpostavlja se da je patofiziološki mehanizam nastanka ove reakcije u vezi sa dejstvom bradikinina koji je snažan vazodilatator i stimulator β2 receptora glatke muskulature. Pri dodiru plazme sa negativno naelektrisanom površinom filtera nastaje kalikrein, koji cepa molekule kininogena oslobađajući nepeptidne molekule bradikinina. Kada su ACE inhibitori prisutni dalja transformacija bradikinina u neaktivne molekule je inhibirana.

Klinička slika: Ovu neželjenu reakciju karakteriše iznenadna hipotenzivna epizoda sa drastičnim padom sistolnog i/ili dijastolnog arterijskog krvnog pritiska za oko 4 kPa i više (>30 mm Hg). Izolovanu hipotenzivnu reakciju ponekad mogu da prate i drugi simptomi kao što su znaci plućne insuficijencije (npr. dispnea), zatim znaci alergijske reakcije (crvenilo, urtikarija, svrab), znaci gastrointestinalnog poremećaja (abdominalni bol, proliv, povraćanje) i sl.

Incidenca: Izolovana hipotenzivna transfuzijska reakcija je prvi put opisana 1996. godine. Do danas, međutim, nijedna studija nije prospektivno pratila ovu reakciju u cilju određivanja incidence. Smatra se retkom reakcijom, ali je moguće da se slabo prepoznaje.

Terapija: Obustaviti transfuziju, primeniti infuziju NaCl i simptomatsku terapiju.

Prevencija: Umesto „bed side“ filtera sa negativnim električnim nabojem koristiti druge tipove filtriranja (npr. „pre storage“). U slučaju potrebe za terapijskom aferezom razmotriti obustavljanje primene ACE inhibitora u zavisnosti od vrste leka, tj. njegovog poluživota, od 24 h do nekoliko dana pre sprovođenja procedure.

Etiologija: Ova reakcija spada u grupu imunih reakcija i uzrokovana je konfliktom između imunih antitela u plazmi bolesnika, najčešće IgG klase, sa primenjenim (davaočevim) eritrocitima. Pomenuta antitela su rezultat imunizacije bolesnika na organizmu nepoznate antigene. Imunizacija nastaje kao posledica prethodnih susreta sa stranim eritrocitima bilo u trudnoći, bilo pri ranijim transfuzijama. Koncentracija sintetisanih antitela se vremenom smanjuje i može postati toliko niska da uobičajena rutinska testiranja nisu u stanju da ih detektuju pre transfuzije. Primena inkompatibilnih eritrocita imunizovanoj osobi (kod koje nije utvrđeno prisustvo imunih-regularnih antitela) uzrokuje tzv. anamnestičku reakciju koja se karakteriše porastom koncentracije eritrocitnih antitela i pojavom odložene ili kasne hemolize transfundovanih eritrocita, obično ekstravaskularnog tipa.

Klinička slika: Žutica i klinički znaci progresivne anemije, kao simptomi hemolize, se obično javljaju 3-4 dana posle transfuzije. Drugi simptomi kao povišena temperatura, jeza i drhtavica retko su prisutni. U laboratorijskom testiranju prisutna je povišena koncentracija bilirubina i anemija. Veoma retko, ova odložena reakcija može da ima akutne simptome koji odgovaraju akutnoj intravaskularnoj hemolizi, ranije opisanoj u tekstu.

Incidenca: Na osnovu registrovanih slučajeva incidenca se procenjuje na 1:5.000-11.000 primenjenih eritrocita.

Terapija: Korekcija anemije kompatibilnim jedinicama eritrocita, specijalno odabranim u službi za transfuziju.

Etiologija: Bolest GvHD (Graft Versus Host Disease) spada u biološke-ćelijske reakcije imunog karaktera. Ona nastaje kao rezultat unošenja zrelih limfocita davaoca (graft ćelije) u organizam primaoca putem transfuzije krvnih komponenti. HLA antigeni primaoca mogu da stimulišu unete imunokompetentne T limfocite prouzrokujući njihovu aktivaciju, tj. produkciju citokina i proliferaciju. Histopatološki rezultat ove aktivacije je infiltrisanje limfocitima manje-više svih organa primaoca i znaci lokalne inflamatorne reakcije u njima. Klinički, ova reakcija se manifestuje funkcionalnim oštećenjem tkiva i organa. U normalnim okolnostima ova reakcija se ne događa, jer su limfociti primaoca sposobni da prepoznaju strane HLA antigene davaoca i da spreče unete limfocite da razviju svoj imuni odgovor prema domaćinu. Ovakva, normalna reakcija organizma, izostaje tek u slučaju:

Etiopatogeneza: Kako svaka jedinica eritrocitne krvne komponente sadrži oko 250 mg gvožđa, jasno je da u slučaju višestrukih transfuzija kod bolesnika koji su pod hroničnim režimom transfuzija eritrocita, nije moguće izlučivanje viškova gvožđa uobičajenim fiziološkim mehanizmom. Tako je rizik od ove neželjene reakcije najveći kod bolesnika sa sledećim dijagnozama:

U kasne transfuzijske reakcije spada i izmenjena imunološka reaktivnost primaoca krvnih komponenti. Do 1970. godine je smatrano da je imunomodulatorni efekat transfuzije na primaoca ograničen samo na stimulaciju humoralnog imunog odgovora (aloimunizacija). Kasnije, međutim, pošto je u nekim studijama uočeno bolje preživljavanje transplantiranih organa (bubrega) kod onih osoba koje su primale transfuziju, posumnjalo se i na postojanje imunosupresornog efekta na ćelijski imuni odgovor primaoca (imunosupresija).

Etiologija: Aloimunizacija predstavlja proces sinteze imunih antitela (aloantitela) koji nastaje pri kontaktu imunog sistema primaoca krvnih produkata sa stranim, organizmu nepoznatim, antigenima. Kako strani antigeni mogu biti prisutni na različitim krvnim ćelijama, tako i sintetisana antitela mogu biti usmerena na eritrocite (anti-eritrocitna antitela), leukocite (anti-HLA antitela) i trombocite (anti-Pl antitela). Aloimunizacija može nastati, kako pri transfuziji, tako i tokom trudnoće.

Incidenca: Procenjena incidenca pojave eritrocitnih antitela u opštoj populaciji bolesnika koji primaju preparate eritrocita iznosi 1-2%. Ovaj procenat se, međutim, uvećava saglasno broju primljenih jedinica krvi, te se u grupi bolesnika koji višestruko primaju transfuzije može očekivati pojava antitela kod 5% bolesnika, a u grupi bolesnika koji su tokom celog života zavisni od transfuzija (npr. u slučajevima urođenih hemoglobinopatija) ovaj procenat je još veći i iznosi 20%.

Klinička slika: Jednom stvorena eritrocitna antitela, ako se ne prepoznaju u pretransfuzijskom testiranju, mogu biti uzrok hemolitičkih transfuzijskih reakcija. Ona, takođe, mogu da otežaju ili čak onemoguće izbor kompatibilnih eritrocita za transfuziju. Anti-HLA antitela mogu biti uzrok febrilnih nehemolitičkih transfuzijskih reakcija, a anti-Pl antitela uzrok refrakternosti pri primeni koncentrata trombocita.

Prevencija: Aloimunizacija na sve postojeće eritrocitne antigene se ne može prevenirati. Jedino je transfuzija eritrocita, koji potiču od jednojajnog blizanca ili transfuzija sopstvene krvi, lišena rizika od aloimunizacije. Leukoredukcija ćelijskih krvnih komponenata (eritrocita i koncentrata trombocita) smanjuje samo incidencu aloimunizacije na leukocitne HLA antigene. Prevencija aloimunizacije na eritrocitne antigene je, međutim, veoma važna za žene u generativnom periodu, pa se u slučajevima potrebe mora dobro odmeriti korist od transfuzije u odnosu na mogući štetni efekat primene eritrocita/trombocita na buduću sposobnost rađanja. Kako je rizik od aloimunizacije na eritrocitne antigene najveći u kategoriji bolesnika trajno zavisnih od transfuzija, u tim slučajevima treba komunicirati sa službom za transfuziju i transfuziologu prepustiti izbor kompatibilne krvne komponente.

Do danas je veoma dobro dokumentovano da prisustvo leukocita u krvnim komponentama uzrokuje izvestan broj neželjenih transfuzijskih reakcija, kao što su prenošenje uzročnika zaraznih bolesti (npr. CMV i EBV), aloimunizacija na HLA antigene, FNHTR, TRALI i imunosupresija. Tačan mehanizam imunosupresije nije u potpunosti razjašnjen ali merljivi efekti su redukcija aktivnosti ćelija „prirodnih ubica“, zatim smanjena proliferacija T limfocita, redukovana antitumorska aktivnost T ćelija i slabije oslobađanje citokina. U skladu sa ovim nalazima su i rezultati nekih kliničkih studija koji ukazuju na veću incidencu postoperativnih infekcija i češću pojavu recidiva malignih tumora kod bolesnika koji su primali transfuzije. Kako, međutim, ove rezultate nisu potvrdile i druge randomizirane studije, pitanje stvarne koristi od univerzalne leukoredukcije krvnih komponenti u cilju prevencije postoperativnih infekcija i/ili recidiva maligne bolesti ostaje nerešeno i podložno daljoj debati.

Rizik od transmisije uzročnika infektivnih bolesti transfuzijom krvnih komponenti se svakim danom smanjuje zahvaljujući pooštrenim kriterijumima za odabir davalaca krvi, usavršavanjem postupka prikupljanja i prerade krvnih komponenti, uvođenjem novih specifičnih i osetljivih testova na prisustvo markera transmisivnih bolesti kao i novih postupaka za inaktivaciju virusa u krvnim produktima. Problem prenosa uzročnika infektivnih bolesti sa transfuziološkog aspekta zavisi pre svega od zastupljenosti infektivnih agenasa u opštoj populaciji (grupi potencijalnih davalaca) i prisustva ili odsustva imuniteta primalaca krvnih komponenti prema toj infekciji. Do sada je opisan čitav niz različitih mikroorganizama (bakterije, paraziti i virusi), tj. bolesti koje se mogu preneti transfuzijom. Međutim, kada su u pitanju infektivne komplikacije, glavni rizik hemoterapije predstavlja prenošenje hepatitisa tipa B (HBV), tipa C (HCV), SIDE (virusa humane imunodeficijencije – HIV) i sifilisa. Pored navedenih, poseban značaj se pridaje i prenošenju CMV infekcije.

Izvor infekcije – davaoci: Izvor infekcije mogu biti ili osobe koje su tek inficirane virusom (HBV, HCV, HIV), pa se klinička slika bolesti još nije razvila, ili osobe koje su u prošlosti bile inficirane virusom, pa su postale trajni nosioci virusa, bez obzira na klinički oblik preležane bolesti.

Indikatori infekcije – serološki markeri: U serumu davalaca, inficirane osobe, postojanje infekcije se može dokazati pomoću specifičnih laboratorijskih testova. Neki laboratorijski testovi su namenjeni otkrivanju virusne DNK/RNK, a neki otkrivanju specifičnih virusnih antigena i antitela. Kako je imunološka reakcija organizma vremenski uslovljen proces, hronološki posmatrano uvek se, neposredno po kontaktu sa virusom, prvo može otkriti prisustvo samog virusa, tj. njegove DNK/RNK, a tek potom i specifičnih virusnih antigena i antitela.

Laboratorijski testovi za otkrivanje seroloških markera: U mikrobiološkim i transfuzijskim laboratorijama širom sveta univerzalno su prisutne dve vrste testova. Jedna vrsta testova, tzv. PCR (Polymerase Chain Reaction – lančana reakcija polimeraze) testovi, namenjeni su genetskom ispitivanju virusa (DNK/RNK), a druga, tzv. imunoenzimski (ELISA – Enzyme Linked Immunosorbent Assay) testovi, namenjeni su otkrivanju drugih indikatora infekcije (antigena/antitela). U pojedinim zemljama, pored navedenih, u upotrebi su i testovi za ispitivanje prisustva izvesnih nespecifičnih indikatora infekcije, kakva je npr. serumska alanin-aminotransferaza (ALT). Ovaj enzim predstavlja tzv. surogat marker, jer se njegova koncentracija povećava u krvi kao prvi pokazatelj patološkog procesa u jetrenom tkivu, nezavisno od vrste patogenog agensa. Vrsta rutinski upotrebljavanih testova, kao i obim testiranja seroloških markera nisu identični u celom svetu. Njih diktiraju, kako specifične potrebe svake pojedine zemlje u odnosu na stepen prokuženosti stanovnika za pojedine infekcije, tako i procena odnosa cost/benefit usklađena sa njihovim materijalnim mogućnostima. Period „prozora“ i mogući rizik prenosa infekcije: Uprkos upotrebi visoko osetljivih i specifičnih laboratorijskih testova, za svaku od pomenutih virusnih infekcija, postoji period u kome nije moguće utvrditi postojanje infekcije. Ovaj period se naziva period laboratorijskog „prozora“. Njegovo trajanje zavisi, s jedne strane, od faze imunološke reakcije u kojoj se nalazi organizam posle kontakta sa virusom, a s druge i od vrste upotrebljenog testa. Vreme koje je potrebno za ispoljavanje virusnih antigena i/ili za sintezu specifičnih antitela (serokonverzija) je uslovljeno osobinama virusa, ali i imunoloških karakteristika inficirane osobe. Uticaj testa na trajanje perioda „prozora“ ogleda se u njegovoj potenciji za otkrivanje male koncentracije ispitivanog agensa. Ukoliko je test osetljiviji, utoliko je veća njegova sposobnost da skrati period „prozora“. Uzimajući u obzir postojanje različitih varijanti virusnih antigena, veoma je važna i njegova sposobnost da otkrije što veći broj tih varijanti. Tehnološko usavršavanje karakteristika ELISA testova je dovelo do proizvodnje testova tzv. prve, druge, treće, a u najnovije vreme i četvrte generacije. Uzimajući u obzir vrstu i obim testiranja, kao i stvarnu incidencu infektivnih komplikacija transfuzije može se izračunati potencijalni rizik od infekcije. U veoma razvijenim zemljama, u kojima postoji dugoročno praćenje neželjenih efekata transfuzije, postojeći podaci se unose u matematičke modele koji se, zatim, koriste za kalkulaciju rizika. Postojeće kalkulacije pokazuju da ni u najrazvijenijim zemljama sveta, u kojima je obim testiranja najširi, a vrsta upotrebljenih testova najvišeg kvaliteta, nije dostignut nulti nivo rizika od prenosa infektivnih bolesti, iako mu se značajno približio sa procenjenim procentom <1%.

Marker CMV infekcije: Anti-CMV antitela.